Qualitätsverbesserung

Prof. Dr. Ulrich Dirnagl
Ulrich Dirnagl

Verbesserung der Qualität translationaler Forschung

Zunehmend frustriert durch die Schwierigkeit der Umsetzung von Grundlagenforschung in neue und effektive Therapien besonders für Schlaganfallpatienten, begann ich mich dafür zu interessieren, die Ursachen dieses „translationalen Engpasses“ zu untersuchen. Alarmierenderweise stellte ich fest, dass die Vorhersagegenauigkeit biomedizinischer Forschung durch Qualitätsprobleme beeinträchtigt ist. Positiv ist, dass wir Wissenschaftler für die Qualität unserer Forschung selbst verantwortlich sind und sie daher auch direkt verbessern können. Ich habe daher zusammen mit Kollegen begonnen, an einer Verbesserung der Leistung unserer Experimentalentwürfe zu arbeiten, gegen Voreingenommenheit anzugehen und unsere interne und externe Aussagekraft sowie die Berichterstattung zu unserer Forschung zu verbessern. Zu den Projekten gehören (unter anderem) die Implementierung eines systematischen Qualitätsmanagements, systematische Prüfungen, die umfassende Untersuchung der Qualität der präklinischen translationalen Medizin und internationale präklinische Versuchsreihen des Phase-III-Typs, die nachfolgend zusammengefasst werden.

Ulrich Dirnagl
Director Department of Experimental Neurology (Charité)
Founding Director Founding Director QUEST - Center for Transforming Biomedical Research (BIH)

Systematisches Qualitätsmanagement

Es herrscht allgemeine Übereinstimmung darüber, dass die Qualität biomedizinischer Forschung verbessert werden muss. „Qualität“ ist ein sehr weit gefasster Begriff und es ist klar, dass die Solidität und Vorhersagbarkeit grundlegender und präklinischer Forschungsergebnisse von einer Fülle von Faktoren abhängt. Vor diesem Hintergrund haben die experimentellen Labore des Centrums für Schlaganfallforschung Berlin (CSB, Abteilung für Experimentelle Neurologie) entschieden, ein systematisches Konzept zu verfolgen und ein strukturiertes Qualitätsmanagementsystem zu implementieren. In einem Prozess, an dem alle Angehörigen der Abteilung, vom Studenten bis zum Techniker, Post-Doktoranden oder Gruppenleiter, beteiligt sind, haben wir in mehr als einem Jahr Standardbetriebsabläufe eingerichtet, gemeinsame Ziele und Indikatoren festgelegt, Kommunikationsstrukturen, ein Dokumentations- und ein Fehlermanagement implementiert. Derzeit entwickeln wir u. a. ein elektronisches Laborbuch. Am 3. Juli 2014 bestand dieses Qualitätsmanagementsystem erfolgreich einen ISO 9001-Zertifizierungsprozess (Zertifikat 12 100 48301 TMS). Die Prüfer waren vom qualitätsorientierten „Geist“ aller Angehörigen der Abteilung beeindruckt, besonders von der Tatsache, dass das CSB ihres Wissens die weltweit erste akademische Einrichtung ist, die ein strukturiertes Qualitätsmanagementsystem für die experimentelle Forschung eingerichtet hat, das diese Standards und diese Reichweite aufweist. Das CSB ist sich vollständig darüber im Klaren, dass die alleinige Tatsache, dass ein zertifiziertes Qualitätsmanagementsystem implementiert wurde, noch keinen translationalen Erfolg garantiert. Wir sind jedoch der Auffassung, dass Innovationen nur dann positive Auswirkungen auf den Behandlungserfolg für Patienten haben können, wenn sie höchsten Qualitätsstandards genügen. Die Zertifizierung unserer Standards macht diese transparent und für die wissenschaftliche Welt nachprüfbar; sie dient als erster Schritt hin zu einer präklinischen Medizin, in der Forschungsergebnisse und deren Umsetzung von Kollegen überwacht und geprüft werden können.


Quellen

  • Dirnagl U. Bench to bedside: the quest for quality in experimental stroke research. J Cereb Blood Flow Metab. 2006;26:1465-78.
  • Macleod MR, Fisher M, O'Collins V, Sena ES, Dirnagl U, Bath PM, Buchan A, van der Worp HB, Traystman R, Minematsu K, Donnan GA, Howells DW. Good laboratory practice: preventing introduction of bias at the bench. Stroke. 2009;40:e50-2.

Forschung zur Qualität und Vorhersagbarkeit translationaler Neurowissenschaft

Die systematische Prüfung und die Metaanalyse präklinischer Studien sind wichtige Hilfsmittel zur Bereitstellung empirischer Belege, die den Fachbereich dazu anspornen, die methodische Strenge der Durchführung und Dokumentation in der präklinischen Forschung zu erhöhen und dadurch die Durchführung und Dokumentation randomisierter kontrollierter Studien in der klinischen Forschung zu verbessern. Diese Hilfsmittel können außerdem die Entscheidung unterstützen, ob eine präklinisch vielversprechende Behandlung auf klinische Tests an Patienten ausgeweitet werden soll. Wir sind Mitglied von CAMARADES (Collaborative Approach to Meta-Analysis and Review of Animal Data from Experimental Studies), das ein unterstützendes Bezugssystem für Gruppen bietet, die an der systematischen Prüfung und Metaanalyse von Daten aus experimentellen Studien an Tieren beteiligt sind. Einige der von uns durchgeführten, systematischen Prüfungen sind unten aufgeführt. Derzeit untersuchen wir die Dokumentation von Gruppengrößen (oder deren Fehlen …) in der experimentellen Schlaganfallforschung.

Weiterhin befassen wir uns mit der Analyse aktueller Forschungsansätze in der präklinischen Forschung und schlagen Strategieverbesserungen vor. Beispielsweise sind wir mit Kimmelman und Mogil der Auffassung, dass die Differenzierung zwischen exploratorischer und konfirmatorischer präklinischer Forschung die Translation verbessern kann. Präklinische Forscher haben es mit zwei allgemeinen Aufgaben bei der Medikamentenentwicklung zu tun: der Auswahl von Interventionen aus einem großen Feld von Kandidaten und der Beibringung strengster Nachweise für die klinische Einsetzbarkeit einer kleinen Zahl von Interventionen. Wir schlagen vor, diesen Herausforderungen mit zwei unterschiedlichen und einander ergänzenden Untersuchungsweisen zu begegnen. Beim ersten Verfahren (der explanatorischen Untersuchung) sollten sich die Forscher darauf konzentrieren, solide pathophysiologische Krankheitstheorien zu entwickeln. Beim zweiten Verfahren (der konfirmatorischen Untersuchung) geht es darum, deutliche und reproduzierbare Behandlungseffekte in relevanten Tiermodellen zu demonstrieren. Jede dieser Vorgehensweisen ist mit anderen Studienentwürfen verbunden, steht anderen Validitätsproblemen gegenüber und unterstützt unterschiedliche Arten von Schlussfolgerungen. Forschungsrichtlinien sollten darauf ausgerichtet sein, diese beiden Vorgehensweisen voneinander zu trennen und ihren ergänzenden Charakter zu nutzen. Insbesondere sollten Richtlinien gegen die häufige Nutzung explanatorischer Untersuchungen für konfirmatorische Schlussfolgerungen wirken, den Umfang konfirmatorischer Untersuchungen erhöhen helfen und die Entwurfs- und Dokumentationsanforderungen für jede Vorgehensweise anpassen.


Quellen

  • CAMARADES Crossley NA, Sena E, Goehler J, Horn J, van der Worp B, Bath PM, Macleod M, Dirnagl U. Empirical evidence of bias in the design of experimental stroke studies: a metaepidemiologic approach. Stroke. 2008;39:929-34.
  • Dirnagl U, Macleod MR. Stroke research at a road block: the streets from adversity should be paved with meta-analysis and good laboratory practice. Br J Pharmacol. 2009;157:1154-6.
  • Kimmelman J, Mogil JS, Dirnagl U. Distinguishing between exploratory and confirmatory preclinical research will improve translation. PLoS Biol. 2014 May 20;12(5):e1001863. Macleod MR, Michie S, Roberts I, Dirnagl U, Chalmers I, Ioannidis JP, Al-Shahi Salman R, Chan AW, Glasziou P. Biomedical research: increasing value, reducing waste. Lancet. 2014;383:101-4.
  • Macleod MR, van der Worp HB, Sena ES, Howells DW, Dirnagl U, Donnan GA. Evidence for the efficacy of NXY-059 in experimental focal cerebral ischaemia is confounded by study quality. Stroke. 2008;39:2824-9. 
  • Vesterinen HM, Egan K, Deister A, Schlattmann P, Macleod MR, Dirnagl U. Systematic survey of the design, statistical analysis, and reporting of studies published in the 2008 volume of the Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. J Cereb Blood Flow Metab. 2011;31:1064-72
  • Watzlawick R, Sena ES, Dirnagl U, Brommer B, Kopp MA, Macleod MR, Howells DW, Schwab JM. Effect and reporting bias of RhoA/ROCK-blockade intervention on locomotor recovery after spinal cord injury: a systematic review and meta-analysis. JAMA Neurol. 2014;71:91-9.

Internationale Phase-III-Studien in der präklinischen Schlaganfallforschung

Die translationale Schlaganfallmedizin bedarf einer Erneuerung und die internationale Zusammenarbeit bei der präklinischen Forschung kann ein wichtiger Schritt zur Überwindung der Hindernisse sein, die dem Fortschritt im Wege stehen. Die immense Kraft internationaler Forschungszusammenarbeit ist im Bereich Physik überzeugend dargelegt worden und verschiedene transnationale Kollaborationen haben sich bei der Schlaganfallforschung bereits bewährt. Die Erfahrungen aus solchen Kooperationen ebnen den Weg hin zu einer neuen und faszinierenden Ära der Schlaganfallforschung. In deren Mittelpunkt soll die Nutzung der Vorteile stehen, die durch internationale Zusammenarbeit erzielbar sind. Am CSB haben wir konkrete Maßnahmen ergriffen, um diese Agenda voranzubringen, und gemeinsam mit Kollegen aus Europa, Nordamerika und Australien richten wir derzeit ein internationales präklinisches Schlaganfallnetzwerk ein. Im Rahmen verschiedener Bottom-up-Initiativen haben wir begonnen, randomisierte kontrollierte präklinische Studien des Phase-III-Typs durchzuführen, um belastbare Belege für oder gegen die Aussagekraft von Nagetiermodellen des Schlaganfalls für vielversprechende neue Behandlungen zu sammeln. In der von der EU geförderten Initiative Multi-PART (Multicentre Preclinical Animal Research Team) entwickeln wir die Kapazität für die Durchführung internationaler und dezentraler Tierstudien zur Optimierung der Aussagekraft und Verallgemeinerbarkeit aktueller präklinischer Forschung, um die Erfolgsaussichten der Übertragung auf klinische Humanstudien zu verbessern. Wir schlagen einen Paradigmenwechsel in Richtung experimenteller Studien mit der gleichen Strenge und zentralen Koordination vor, die sich auch für randomisierte kontrollierte klinische Phase-III-Studien an Menschen bewährt haben. Multi-PART wird eine Plattform schaffen, die großes Potential für eine maßgebliche Umgestaltung der präklinischen Tierforschung bietet. Vergleichbar wäre diese Umgestaltung mit den enormen Fortschritten, die durch die Einführung von multizentrischen Studien auf dem Gebiet der klinischen Forschung erzielt wurden. Mit einem „praktischen Beispiel“ durch das Tiermodell des ischämischen Schlaganfalls wird unser Konsortium die Elemente einer erfolgreichen multizentrischen tierexperimentellen Studie definieren und die (technischen, regulatorischen und organisatorischen) Hilfsmittel beschreiben, die solche Studien ermöglichen, ob von Multi-PART oder anderen Konsortien. Auf diese Weise werden Entwurf und Durchführung adäquat ausgestatteter multizentrischer Tierstudien durch erhöhte interne und externe Aussagekraft unterstützt, nicht nur in Zusammenhang mit Schlaganfall, sondern auch mit anderen Krankheitsmodellen.


Quellen

  • Dirnagl U, Hakim A, Macleod M, Fisher M, Howells D, Alan SM, Steinberg G, Planas A, Boltze J, Savitz S, Iadecola C, Meairs S. A (2013) Concerted Appeal for International Cooperation in Preclinical Stroke Research. Stroke. 44:1754-60.
  • Dirnagl U, Fisher M. (2012) International, multicenter randomized preclinical trials in translational stroke research: it's time to act. J Cereb Blood Flow Metab.;32:933-5.   
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