01.04.2020

Paper of the Month 03/2020

Complement deposition at the neuromuscular junction in seronegative myasthenia gravis

Hoffmann S, Harms L, Schuelke M, Rückert JC, Goebel HH, Stenzel W, Meisel A.
Acta Neuropathol. 2020 Mar 10. doi: 10.1007/s00401-020-02147-5. [Epub ahead of print]
PMID: 32157386

PubMed

Die pathogenetische Beteiligung des Komplementsystems bei der Myasthenia gravis (MG) hängt vom IgG-Subtyp ab. Der Acetylcholinrezeptor-Autoantikörper (AChR-Ak, nachweisbar bei ca. 80% aller MG-Patient*innen) gehört zum IgG1-Subtyp und kann daher den klassischen Komplementweg aktivieren. Hingegen gehören Autoantikörper gegen die muskelspezifische Tyrosinkinase (MuSK-Ak, ca. 3%) zum IgG4-Subtyp, die das Komplementsystem nicht aktivieren können. Weitere bislang identifizierte Serum-Autoantikörper sind gegen das Lipoproteinrezeptor-related Protein 4 gerichtet (LRP4-Ak, ca. 2%) Ungefähr 15% der MG-Patient*innen sind „seronegativ“, bleiben also mit den aktuell in der Routinediagnostik verfügbaren Nachweisverfahren ohne Nachweis von Serum-Autoantikörpern (SNMG). Die klinisch-serologische Diagnose allein birgt das Risiko einer Fehldiagnose, die SNMG-Patient*innen auch von modernen Therapien ausschließen kann. Eculizumab als monoklonaler Antikörper gegen C5 wurde kürzlich zur Behandlung der therapierefraktären, generalisierten, AChR-Ak-positiven Myasthenie zugelassen. Ziel dieser Studie war es zu prüfen, ob therapierefraktäre SNMG-Patient*innen genauso wie klassische AChR-Ak-positive MG-Patient*innen die charakteristischen und für die Myasthenie beweisenden Komplementablagerungen an der neuromuskulären Endplatte haben.

In der vorliegenden Arbeit wurden 11 Patient*innen mit therapierefraktärer SNMG prospektiv einer Interkostalmuskelbiopsie zugeführt, bei weiteren 2 Patient*innen wurden retrospektiv zuvor durchgeführte Biopsien des M.  deltoideus untersucht. Bei allen SNMG-Patient*innen konnte C5b-9 (Membranangriffskomplex), der terminale lytische Komplex der Komplementkaskade, an der neuromuskulären Endplatte nachgewiesen werden. Die Kolokalisation von C5b-9 und IgG1 zeigte ferner eine direkte Beteiligung von G1-Immunglobulinen. Die Ergebnisse waren vergleichbar mit denen der AchR-Ak-positiven Kontrollpatient*innen (n=3). Alle Negativkontrollen mit unspezifischen Muskelbeschwerden (n = 3) waren negativ für C5b-9 und IgG1 an der neuromuskulären Endplatte.

Der histopathologische Nachweis einer Beteiligung des Komplementsystems bei der SNMG ist von diagnostischer und therapeutischer Relevanz. Einerseits bietet diese Methode eine Erweiterung der Zusatzdiagnostik bei differentialdiagnostisch herausfordernden Fällen. Andererseits könnten individualisierte Therapien eine gezielte Komplementinhibition bei therapierefraktären SNMG-Verläufen umfassen.


Dr. med. Sarah Hoffmann
ist Fachärztin für Neurologie an der Klinik und Hochschulambulanz für Neurologie, Campus Mitte. Sie ist ferner wissenschaftliche Mitarbeiterin in der Arbeitsgruppe von Prof. Meisel, NeuroCure Clinical Research Center (NCRC) und derzeit Rahel-Hirsch-Stipendiatin. 

Prof. Dr. Werner Stenzel ist Oberarzt am Institut für Neuropathologie, Charité - Universitätsmedizin, Berlin.

Prof. Dr. med. Andreas Meisel ist Direktor des Centrums für Schlaganfallforschung Berlin, Oberarzt der Klinik für Neurologie und Leiter des Integrierten Myasthenie-Zentrums der Charité sowie Leiter einer Arbeitsgruppe der Experimentellen Neurologie und des NeuroCure Clinical Research Centers. Er ist Vorsitzender der Berliner Schlaganfall-Allianz e.V.

 

Die Veröffentlichung des Monats wird jeden Monat von den Direktoren des CSB, aus den Veröffentlichungen des CSB und der Klinik für Neurologie ausgewählt.

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