AG Dreier

Prof. Dr. med. Jens P. Dreier
Charité, Centrum für Schlaganfallforschung Berlin
Translation in Stroke Research
jens.dreier(at)charite.de

Profil

Jens Dreier ist ein Professor des CSB und Oberarzt in der Klinik für Neurologie der Charité. Sein wissenschaftlicher Fokus liegt seit vielen Jahren auf neurovaskulärer Kopplung, Spreading Depolarization, regionalem zerebralem Blutfluss, ischämischem Schlaganfall, aneurysmatischer Subarachnoidalblutung, Epilepsie und Migräne.

Publikationsliste / Charité Forschungsdatenbank

Ausgewählte Publikationen

The negative ultraslow potential, electrophysiological correlate of infarction in the human cortex.
Lückl J, Lemale CL, Kola V, Horst V, Khojasteh U, Oliveira-Ferreira AI, Major S, Winkler MKL, Kang EJ, Schoknecht K, Martus P, Hartings JA, Woitzik J, Dreier JP.
Brain. 2018 Apr 16. doi: 10.1093/brain/awy102. [Epub ahead of print]
PMID:29668855

Terminal spreading depolarization and electrical silence in death of human cerebral cortex.
Dreier JP, Major S, Foreman B, Winkler MKL, Kang EJ, Milakara D, Lemale CL, DiNapoli V, Hinzman JM, Woitzik J, Andaluz N, Carlson A, Hartings JA.
Ann Neurol. 2018 Feb;83(2):295-310. doi: 10.1002/ana.25147. Epub 2018 Feb 15.
PMID:29331091

Subarachnoid blood acutely induces spreading depolarizations and early cortical infarction.
Hartings JA, York J, Carroll CP, Hinzman JM, Mahoney E, Krueger B, Winkler MKL, Major S, Horst V, Jahnke P, Woitzik J, Kola V, Du Y, Hagen M, Jiang J, Dreier JP.
Brain. 2017 Oct 1;140(10):2673-2690. doi: 10.1093/brain/awx214.
PMID:28969382

The stroke-migraine depolarization continuum.
Dreier JP, Reiffurth C.
Neuron. 2015 May 20;86(4):902-22. doi: 10.1016/j.neuron.2015.04.004. Review.
PMID:25996134

The role of spreading depression, spreading depolarization and spreading ischemia in neurological disease.
Dreier JP.
Nat Med. 2011 Apr;17(4):439-47. doi: 10.1038/nm.2333. Review.
PMID:21475241

Impuls

Mehr als die Hälfte der gesamten Schlaganfall-Mortalität geht auf zerebrale Blutungen zurück. Die sogenannte aneurysmatische Subarachnoidalblutung (aSAH, aneurysmal subarachnoid haemorrhage) macht davon 30 % aus. Normalerweise sind die Betroffenen relativ jung (Durchschnittsalter ~50 Jahre). Nach einer aSAH kommt es häufig zu einem verzögerten ischämischen Schlaganfall und heute wissen wir, dass diese verzögerte Ischämie für 6–7 % aller schweren Behinderungen und Todesfälle unter den aSAH-Patienten verantwortlich ist. Es gibt nur wenige Therapieoptionen (hyperdyname Therapie), um einen verzögerten ischämischen Schlaganfall zu verhindern und diese sind mit lebensbedrohlichen Komplikationen wie Herzversagen und Lungenödem verbunden. Daher denke ich, es ist unabdingbar, nur die Patienten, die tatsächlich eine verzögerte Ischämie entwickeln, dieser Therapie zu unterziehen. Diese Behandlungsstratifizierung muss zum frühestmöglichen Zeitpunkt erfolgen, bevor die verzögerte Hirnschädigung irreversibel wird. Ich würde gerne ein neues Diagnoseinstrumentarium für den verzögerten ischämischen Schlaganfall in einem sehr frühen Zeitfenster bereitstellen und damit neue therapeutische Optionen testen.

Wichtigstes Projekt

Gehirn schützen

DISCHARGE-1 - Depolarizations in ISCHaemia after subARachnoid haemorrhaGE

DISCHARGE-1 ist eine prospektive, klinische Multizenterdiagnostikstudie der COSBID Studiengruppe. Spreading Depolarizations nach aneurysmatischer Subarachnoidalblutung (aSAB) werden mit der Entstehung von verzögerten Gewebeschädigungen in Bezug gesetzt.
Fortsetzung/Projektbeschreibung

Weitere Projekte

Spreading Ischemia und das negative ultralangsame Potential
Spreading Depolarization (SD) ist in gesundem Gewebe mit der Dilatation von zerebralen Widerstandsgefäßen / Anstieg des Blutflusses verbunden. Vor mehr als einer Dekade haben wir im Tiermodell bei Ratten entdeckt, dass sich diese normale neurovaskuläre Kopplung umkehren kann, wenn Bedingungen wie z.B. nach aneurysmatischer Subarachnoidalblutung (aSAH) vorliegen. Dann löst die neuronale Entladung schwerwiegende Vasokonstriktion / Spreading Ischemia in der Ratte aus. 2009 veröffentlichten wir erstmals eindeutige Beweise für Spreading Ischemia im menschlichen Gehirn. Dazu entwickelten wir neuartige Technologien für Messungen der elektrischen Aktivität und des regionalen zerebralen Blutflusses bei aSAH Patienten. Unser jüngst publizierter Artikel in Brain (doi:10.1093/brain/awy102; https://www.youtube.com) liefert weitere Hinweise darauf, dass Spreading Ischemia von herausragender klinischer Bedeutung ist. Dies kommt daher, dass Spreading Ischemia das sogenannte negative ultralangsame Potential (NUP) verursachen kann. Das NUP wird durch SD initiiert und ist der negativen Gleichstrompotentialverschiebung (engl.: direct current (DC) shift) einer langdauernden SD ähnlich, bezeichnet aber den DC shift während progressiver Rekrutierung von Nervenzellen in den Zelltod infolge von SD. In dem Artikel quantifizierten wir das SD-initiierte NUP zunächst im elektrokortikografischen DC-Bereich und die Depression neuronaler Aktivität im Wechselstrombereich (engl.: alternate current (AC)) nach Verschluss der mittleren Zerebralarterie bei Ratten. Dass diese Variablen für den Zellschaden relevant sind, zeigte sich in signifikanten Korrelationen mit dem kortikalen Infarktvolumen und den neurologischen Defiziten, die 72 Stunden später bestimmt wurden. Im Anschluss identifizierten wir NUP-enthaltende SD-Cluster bei 11 Patienten mit aSAH. Elektroden, die ein NUP zeigten, lagen statistisch signifikant häufiger direkt über einem entstehenden Infarkt als Elektroden, die kein NUP aufwiesen. Dem NUP ging oft ein SD Cluster voraus, der mit zunehmend persistierenden Spreading Depressions neuronaler Aktivität, längeren DC shifts und Spreading Ischemias einherging. Während des NUPs dauerten die Spreading Ischemias im Median 40.0 (28.0, 76.5, Interquartilenbereich) Minuten, der zerebrale Blutfluss fiel von 57 (53, 65) % auf 26 (16, 42) % und der Gewebssauerstoffpartialdruck von 12.5 (9.2, 15.2) auf 3.3 (2.4, 7.4) mmHg. Unsere Daten legen nahe, dass das NUP das elektrophysiologische Korrelat für die Infarzierung der menschlichen Hirnrinde ist und damit ein Neuromonitoring-detektierter Notfall. Zurzeit führen wir weitere Forschungsvorhaben bei Patienten und Tieren durch, um die zugrundeliegenden Mechanismen von Spreading Ischemia und NUP besser zu verstehen.

Hintergrund

Spreading Depolarization

Das Gehirn ist das empfindlichste Organ unseres Körpers gegenüber einem Energiemangel. Im Gegensatz zu anderen Geweben zeigen die Netzwerkstrukturen, die unter physiologischen Bedingungen neurale Information verarbeiten, unter pathologischen Bedingungen eine Form des abrupten, fast kompletten Zusammenbruchs der zellulären Homöostase. Dieser fast komplette Zusammenbruch ist toxisch und verkürzt die Zeitspanne eines Energiemangels, die Neurone überleben können. Es handelt sich dabei um einen potentiell reversiblen Dämmerzustand zwischen Leben und Tod, der als gigantische Welle elektrochemischer Entladung von Neuron zu Neuron wandert. Dieser Prozess wird als Spreading Depolarization (SD) bezeichnet (www.braintsunamis.org). Die Welle ist nicht auf energetisch gestörtes Gewebe beschränkt, sondern setzt sich auch in die adäquat versorgte Umgebung fort. Während die prinzipiellen biophysikalischen und biochemischen Charakteristika erhalten bleiben, verändern sich verschiedene Eigenschaften entlang dieses Weges in das gesunde Gewebe. Diese Veränderungen machen die Welle im gesunden Gewebe relativ harmlos. Bei Patienten mit Schlaganfall und Schädel-Hirn-Trauma findet man das volle SD Kontinuum, während bei der Migräne mit Aura hauptsächlich der gutartige Teil des Kontinuums beobachtet wird. Um diese Krankheiten besser behandeln zu können, ist es notwendig, das SD Kontinuum besser zu verstehen.

Formaler ausgedrückt ist SD der generische Begriff für Wellen einer abrupten, andauernden Massendepolarisation grauer Substanz des zentralen Nervensystems aufgrund eines fast kompletten Zusammenbruchs der neuronalen transmembranösen Ionengradienten. Es kommt darüber hinaus zu (i) einem fast kompletten Kurzschluss über die Nervenzellmembran, (ii) einem elektrischen Aktivitätsverlust (Spreading Depression), (iii) einer Schwellung von Neuronen mit perlschnurartigen Auftreibungen der Dendriten (zytotoxisches Ödem), (iv) der Depolarisation neuronaler Mitochondrien, (v) massiver Glutamatfreisetzung (Exzitotoxizität) und (vi) der Depolarisation von Astrozyten. Die massive Gewebedepolarisation wandert wie ein Tsunami mit einer Geschwindigkeit von ~3 mm/min durch die graue Substanz und wird als große, negative Verschiebung des extrazellulären Gleichstrompotentials (engl.: direct current (DC) shift) gemessen. Die elektrochemischen Veränderungen machen deutlich, dass SD einer der fundamentalsten pathologischen Prozesse des zentralen Nervensystems ist.

"Normale" and "inverse" neurovaskuläre Kopplung an SD

SD entsteht, wenn der passive Kationeneinstrom über die Zellmembran die ATP-abhängige Na+- und Ca2+-Pumpenaktivität übersteigt. SD ist also ein passiver Prozess, der durch die elektrische Kraft und Diffusionskräfte getrieben wird. Erst die nachfolgende Repolarisation steigert den Energieverbrauch, da zusätzliche Na+- and Ca2+-Pumpenaktivität rekrutiert werden muss. Daher fällt ATP sogar in gesundem Gewebe um ~50 % ab, in dem die volle Repolarisation innerhalb von 1–2 min erreicht wird. Um die Sauerstoff- und Glukoseverfügbarkeit zu erhöhen, induziert SD im gesunden Gewebe eine Dilatation der Widerstandgefäße ("normale" neurovaskuläre Kopplung). Der regionale zerebrale Blutfluss (rCBF) steigt daher als Antwort auf SD im gesunden Gewebe an (= Spreading Hyperemia).

Das Gegenteil der "normalen" neurovaskulären Antwort, die "inverse" neurovaskuläre Antwort, entsteht durch lokale Dysfunktion in der Mikrozirkulation. Bei der "inversen" Kopplung ist ein schwerer mikrovaskulärer Spasmus statt einer Vasodilatation an SD gekoppelt. Dies resultiert in Spreading Ischemia. Das Perfusionsdefizit der Spreading Ischemia verlängert die Dauer der neuronalen Repolarisation, da Sauerstoff- und Glukosemangel die ATP-Verfügbarkeit zusätzlich vermindern. Dies zeigt sich in einer Verlängerung des negativen DC-Potentials. Pharmakologisch induzierte Spreading Ichemia war in der Ratte ausreichend, um eine fokale Nekrose zu induzieren. Dies legt nahe, dass die "inverse" neurovaskuläre Kopplung ein vielversprechendes Ziel für therapeutische Interventionen darstellt.

Spreading Ischemia bei aneurysmatischer Subarachnoidalblutung

Verzögerte zerebrale Ischämie (engl.: delayed cerebral ischemia (DCI)) nach aneurysmatischer Subarachnoidalblutung (engl: aneurysmal subarachnoid haemorrhage (aSAH)) ereignet sich in 33–38 % der Patienten mit einem Maximum um den Tag 7 nach der Blutung. Zehn bis 13 % der Patienten entwickeln verzögerte Infarkte in der Computertomographie. Aneurysmatische SAH gilt als Modellerkrankung für die Studie der Läsionsprogression beim Schlaganfall, da die Patienten invasiv auf der Intensivstation vor und während der gesamten Periode der verzögerten Infarktentwicklung beobachtet und überwacht werden können. Es wird angenommen, dass ein proximaler Vasospasmus an der Pathogenese von DCI beteiligt ist, der vermutlich als Folge subarachnoidaler Blutabbauprodukte entsteht. Der positive prädiktive Wert eines proximalen Vasospasmus in der digitalen Subtraktionsangiografie für die Entstehung von DCI ist allerdings mit 30–50 % nur gering. Eine komplementäre Erklärung für DCI bietet das Auftreten von SDs, die in Gegenwart von Blutabbauprodukten eine "inverse" neurovaskuläre Kopplung mit mikroarteriellem Spasmus und Sistieren der Mikrozirkulation für Minuten bis Stunden aufweisen. Dieses Phänomen wurde sowohl im Tiermodell als auch bei Patienten mit aSAH beobachtet (Dreier et al., 1998; Dreier et al., 2009; Dreier, 2011).

Team

Sebastian Major
Sebastian Major
Clemens Reiffurth
Clemens Reiffurth
Karl Schoknecht
Karl Schoknecht
Coline Lemale
Coline Lemale

Methoden

Klinische Studien

Design und Durchführung von mono- und multizentrischen Diagnostik- und Interventionsstudien bei Patienten mit aSAH, Schlaganfall und Migräne. Neuromonitoring auf der neurologischen Intensivstation.

Tiermodelle

Kranielle Fenstermodelle in vivo, Bildgebung, Mikroelektroden, Hirnschnitte von Mensch, Ratte und Maus, Histologie, Immunohistochemie

Koorperations- und Forschungspartner

  • COSBID study group
  • Prof. Heiner Audebert, Charité Berlin, Deutschland
  • Prof. Ulrich Dirnagl, Charité Berlin, Deutschland
  • Prof. Wolfram Döhner, Charité Berlin, Deutschland
  • Prof. Matthias Endres, Charité Berlin, Deutschland
  • Prof. Alon Friedman, Beer-Sheva, Israel and Halifax, Kanada
  • Prof. Christoph Harms, Charité Berlin, Deutschland
  • Prof. Peter Martus, Tübingen, Deutschland
  • Prof. Andreas Meisel, Charité Berlin, Deutschland
  • Prof. Josef Priller, Charité Berlin, Deutschland
  • PD Dr. Michael Scheel, Charité Berlin, Deutschland
  • Prof. Ilan Shelef, Beer-Sheva, Israel
  • Dr. Bob Siegerink, Charité Berlin, Deutschland
  • Prof. Peter Vajkoczy, Charité Berlin, Deutschland
  • PD Dr. Johannes Woitzik, Charité Berlin, Deutschland
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