Komplikationen verhindern

Brain-Gut-Interaction

In experimentellen und klinischen Untersuchungen wird den Fragen, ob Schlaganfall sich auf das Darmmikrobiom auswirkt und ob das Darmmikrobiom sich auf den Outcome nach Schlaganfall auswirkt, nachgegangen.
Fortsetzung/Projektbeschreibung

AG Boehm-Sturm
AG Dirnagl
AG Meisel

Projektbeschreibung

Die Mikrobiota im Darm ist ein mikrobielles Stoffwechselorgan, bestehend aus Billionen von größtenteils anaeroben Bakterien, die sich mit unserer Physiologie koevolutionär entwickelt haben. Der menschliche Darm ist von ca. 500 bis 1000 Bakterienarten besiedelt, deren kombiniertes Genom 100-mal größer als das menschliche Genom ist. Seit langem ist bekannt, dass diese Mikrobiota eine wesentliche Rolle für die Stoffwechsel- ebenso wie für die Immunhomöostase spielt. Dank der Fortschritte auf dem Gebiet der DNA-Sequenzierung sind wir nun in der Lage, diese Bakterien, von denen die meisten nicht kultiviert werden können, und ihre Auswirkungen auf die Gesundheit und die Entstehung von Krankheiten zu untersuchen. Es zeichnet sich ab, dass das intestinale Mikrobiom auch ein wichtiger Modifikator der Pathophysiologie zahlreicher Erkrankungen ist, von Adipositas bis hin zu multipler Sklerose. Die Metagenomik des Darms in Verbindung mit keimfreien Tieren (Gnotobioten), selektiver bakterieller Besiedlung sowie transgenen Tieren ermöglicht die Analyse des Beitrags des intestinalen Mikrobioms zu Erkrankungen, einschließlich solchen des Gehirns. Nach einer Hirnläsion (z. B. einem Schlaganfall) tauscht das Gehirn intensive Signale mit dem Immunsystem aus, mit schädlicher wie auch schützender Wirkung. Das intestinale Immunsystem bildet den größten und komplexesten Teil des Immunsystems. Eine veränderte systemische Immunität nach einer Hirnläsion kann sich auf die bakterielle Mikrobiota auswirken und zur Translokation von Bakterien und ihrer Produkte über Schleimhautbarrieren führen, was sich weiter auf das Immunsystem auswirkt und zur Kostimulation der Interaktion zwischen Immunsystem und Gehirnzellen führt. Direkte Auswirkungen von Hirnverletzungen auf die bakterielle Mikrobiota sind außer über das Immunsystem auch über das sympathetische Nervensystem sowie über den N. vagus zu erwarten. Das autonome Nervensystem bietet daher einen weiteren Weg für die Kommunikation zwischen Gehirn und Darm nach einer Verletzung, da es eine neurale Verbindung zum Darmnervensystem schafft.

Auf Grundlage unserer früheren Ergebnisse zur Interaktion zwischen Gehirn und Immunsystem und zur Aktivierung des autonomen Nervensystems nach einem Schlaganfall sowie der jüngsten Fortschritte bei der Untersuchung von Darm-Mikrobiota untersucht dieses Projekt die folgenden neuen und bislang noch völlig unerforschten, jedoch klinisch äußerst relevanten, Hypothesen:

  • Das Darm-Mikrobiom wird durch einen Schlaganfall verändert
  • Das Darm-Mikrobiom wirkt sich auf die Folgen eines Schlaganfalls aus
  • Das Darm-Mikrobiom wirkt sich auf die Folgen einer Verletzung des ZNS über a) Wirkungen auf das Immunsystem, einschließlich Kostimulation durch bakterielle Produkte, b) direkte humorale/metabolische Signale und c) Auswirkungen auf das Darm-Nervensystem aus.  

Wir haben vorläufige experimentelle Belege dafür zusammengetragen, dass ein Schlaganfall das Darm-Mikrobiom verändert. Es ist jedoch noch unklar, ob sich dies bei Patienten zeigt und welche Auswirkungen dies auf den Verlauf und die Folgen der Erkrankung haben könnte. Im klinischen Teil dieses Projekts gehen wir von der Hypothese aus, dass

  • zerebrale Ischämie zu Veränderungen des menschlichen Mikrobioms führt und dass sich das Darm-Mikrobiom von Schlaganfallpatienten von dem von Nicht-Schlaganfallpatienten unterscheidet.

Diese Hypothesen werden in Maus-Modellen experimenteller Schlaganfälle durch die Charakterisierung der Veränderungen im Darm-Mikrobiom, der Darm-Morphologie (einschließlich des mit dem Darm verbundenen Lymphsystems), der Darmfunktion (Permeabilität) und der bakteriellen Translokation im Zusammenhang mit dem Phänotyp des Schlaganfalls (Infarktvolumina, Verhalten, Infektionen nach dem Schlaganfall usw.) getestet. In einem zweiten Schritt werden wir die Darm-Mikrobiota in diesen Modellen (Gnotobioten) manipulieren und/oder eine Dekontamination und Rekolonisierung des Darms mit einer spezifischen Mikrobiota durchführen. Im klinischen Teil des Projekts führen wir derzeit eine Beobachtungsstudie (Einfluss von Schlaganfällen auf die Zusammensetzung der Darm-Mikrobiota, GUTSTROKE, ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02008604) durch. Bei dieser Studie geht es um die Prüfung der Hypothese, dass sich die Besiedelung des Darms mit Mikroben nach einem Schlaganfall verändert und dass sich das Darm-Mikrobiom schwer geschädigter Schlaganfallpatienten von dem von Patienten unterscheidet, bei denen die Blutzirkulation im Gehirn nur kurz unterbrochen war (transienter ischämischer Anfall, TIA). Dazu wird die Zusammensetzung der Darm-Mikrobiota in Stuhlproben durch 454-Pyrosequenzierung analysiert. Weiterhin wird die Korrelation zwischen schlaganfallbedingten Veränderungen im Mikrobiom mit immunologischen Parametern analysiert.

Hauptprüfer

  • Katarzyna Winek
  • Andreas Meisel
  • Ulrich Dirnagl

Kooperationspartner

  • Andreas Nitsche, Robert-Koch-Institut, Berlin
  • Stefan Bereswill, Markus Heimesaat; Department of Microbiology and Hygiene, Charité – Universitätsmedizin Berlin
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